Cosa sono le variazioni cromosomiche, 48,49 X,Y

Un individuo umano è caratterizzato fisiologicamente da due cromosomi sessuali. Un maschio con cariotipo normale presenta un cromosoma X e un cromosoma Y, con quest'ultimo che determina il sesso maschile; una donna al contrario due cromosomi X. Il fattore causale della sindrome di Klinefelter è la presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario, che altera i livelli ormonali specifici dei maschi legati alla fisiologia sessuale, agendo come se fosse il secondo cromosoma X femminile, in particolare riducendo i valori sierici del testosterone. Un maschio affetto da tale patologia possiede quindi una configurazione genetica XXY che presenta sia la coppia normale di cromosomi maschile XY, sia quella femminile XX.

Si ritiene che la presenza di un cromosoma X soprannumerario sia causata da un evento di non disgiunzione durante la meiosi, che può avvenire da parte sia materna, sia paterna. Non vi sono fattori protettivi per evitare che ciò accada.

Nel caso in cui il cromosoma X in più provenga da parte paterna, l'evento ha origine durante la meiosi I (gametogenesi). La non disgiunzione si verifica quando i cromosomi omologhi, in questo caso X e Y, non riescono a separarsi, come dovrebbe accadere nella spermatogenesi, producendo uno spermatozoo con due cromosomi: uno X e uno Y. La successiva fecondazione di un normale uovo femminile (X) produce una prole di tipo XXY. La disposizione del cromosoma XXY è una delle più comuni variazioni genetiche del cariotipo XY e si verifica in circa 1 su 500 maschi nati vivi.

Diversamente, se il cromosoma soprannumerario proviene da parte materna, la non disgiunzione avviene durante la meiosi II. Ciò si verifica quando i cromatidi fratelli in un cromosoma sessuale femminile, in questo caso uno dei due X, non riescono a separarsi. Di conseguenza viene a crearsi un uovo XX che, una volta fecondato con uno spermatozoo Y, genera una prole XXY. Si ritiene che la trasmissione per via materna sia più frequente di quella paterna. L'età avanzata della madre è un fattore predisponente, anche se in misura molto limitata e nettamente inferiore al peso che può avere per la sindrome di Down.

Nei mammiferi con più di un cromosoma X, i geni di uno dei due cromosomi X non vengono espressi: questo fenomeno è noto come inattivazione del cromosoma X. Questo accade nei maschi XXY così come nelle normali femmine XX. Tuttavia, nei maschi XXY, alcuni geni situati nelle regioni pseudoautosomiche dei cromosomi X hanno geni omologhi corrispondenti sul cromosoma Y e sono dunque in grado di essere espressi.
Tutte le forme di sindrome di Klinefelter sono caratterizzate dalla presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario in un fenotipo maschile. Vi sono però alcune varianti.

VARIANTI 48-49 XXYY,XXXY,XXXXY

Il cariotipo 48, XXYY si verifica in 1 caso ogni 18.000-40.000 nascite maschili. Questo fenotipo non differisce molto da quello più comune (47, XXY) se non per la maggior altezza media riscontrata in età adulta. La variante 49, XXXXY è una rara polisomia che si riscontra in circa un caso ogni 85.000 bambini maschi nati. Questa condizione viene generalmente riconosciuta in età precoce per via dei gravi deficit che comporta, tra cui: marcato ritardo mentale, dismorfismi facciali (collo corto, occhi distanziati, bocca e naso larghi, strabismo e grandi orecchie), criptorchidismo, genitali ambigui e difetti scheletrici (cifosi, scoliosi, coxa valga) e cardiaci.

In letteratura sono stati riportati anche casi molto più rari di cariotipo 48, XXXY e 48, XXYY caratterizzati da quadri fenotipici meno gravi rispetto al 49, XXXXY ma più severi rispetto al cariotipo classico: si presentano malformazioni fisiche, deficit di apprendimento e disturbi psicologici. Sono stati documentati anche dei rarissimi casi di varianti che comprendono i cariotipi: 49, XXXYY, 48, XYYY, 49, XYYYY, e 49, XXYY. Tutti comportano aspetto dismorfico e forte ritardo mentale.
I maschi con sindrome di Klinefelter possono presentare un mosaicismo nel cariotipo di forma 47, XXY/46, XY che comporta vari gradi di insufficiente spermatogenesi. Il mosaicismo 47, XXY/46, XX aggiunge al fenotipo le altre caratteristiche cliniche della sindrome, ma si riscontra molto raramente e, al 2006, solo 10 casi sono stati descritti.

Le moltiplicazioni cromosomiche sono un'anomalia genetica ancora poco conosciuta sia nelle cause che nella terapia. In più, soprattutto nelle condizioni 48,XXXY e 49,XXXXY, le più rare, la cui incidenza è stimata in 1 ogni 85.000 bambini di sesso maschile, non esiste ancora certezza sulle conseguenze cliniche nei vari stadi di vita dei pazienti affetti. A complicare ulteriormente il quadro vi sono i mosaicismi, ossia tutte quelle condizioni di non uniformità nel corredo cellulare dei bambini a cui viene diagnosticata questa condizione genetica. La principale manifestazione clinica delle moltiplicazioni cromosomiche è lo scarso tono muscolare, che può manifestarsi con difficoltà nel muoversi, nel mangiare, nel respirare, nel parlare, nello scrivere, nel compiere gli atti quotidiani che richiedono abilità muscolare. La rarità della condizione e la numerosità di condizioni cliniche scoraggiano anche la ricerca, e la nascita di un bambino affetto da aneuploidie maggiori genera ancora disorientamento, oltre che sconforto, nelle famiglie colpite. Esistono poche e isolate realtà nel mondo che si dedicano alla ricerca sulle moltiplicazioni cromosomiche. La "Focus Foundation" di Washington, diretta dalla Prof.ssa Samango-Sprouse, si occupa di ricerca sulle aneuploidie maggiori da circa 14 anni. E' attualmente il principale riferimento mondiale per le famiglie colpite da queste malattie genetiche. In Italia il Centro Malattie Rare del Policlinico Umberto I di Roma, diretto dal Prof. Antonio Radicioni, sta approfondendo una nuova ricerca sui bambini affetti dalle moltiplicazioni cromosomiche. Al convegno di Canosa hanno partecipato entrambi i gruppi di ricerca, oltre a numerosi medici specialisti pugliesi e lucani, e a diverse famiglie italiane ed europee desiderose di conoscere lo stato della ricerca ed eventuali nuovi approcci terapeutici per i loro bambini.